El helio es el segundo elemento más ligero después del hidrógeno y el de menor punto de ebullición y más difícil de licuar de todos; a temperatura ambiente es un gas inerte, incoloro e inodoro, de química extraordinariamente estable. Su mayor uso de alta gama es la refrigeración criogénica: el helio líquido hierve cerca del cero absoluto y es el único refrigerante práctico para los imanes superconductores de los escáneres de resonancia magnética hospitalarios, los aceleradores de partículas, los experimentos de computación cuántica y las grandes instalaciones de investigación, sin el cual estos equipos no pueden funcionar. En el buceo profundo y de saturación, las mezclas respiratorias de helio y oxígeno sustituyen al nitrógeno para evitar la narcosis nitrogenada y acortar el tiempo de descompresión, y se emplean ampliamente en plataformas petrolíferas y gasísticas en alta mar y en operaciones de salvamento.
En soldadura, la inercia y la alta conductividad térmica del helio lo convierten en el gas de protección preferido para la soldadura por arco de aleaciones de aluminio, acero inoxidable, cobre y magnesio, así como para la atmósfera inerte que se usa en el crecimiento de cristales semiconductores y en el estirado de fibra óptica. Como los átomos de helio son diminutos y químicamente inertes, también es el gas trazador de referencia para la detección de fugas en aires acondicionados, frigoríficos, bombonas de gas y juntas soldadas de aeronaves y naves espaciales. En la vida cotidiana, el helio llena globos de fiesta, dirigibles y juguetes inflables: su densidad muy inferior a la del aire le da flotabilidad y, a diferencia del hidrógeno, no arde. Se prefiere el helio precisamente porque tiene un punto de ebullición extremadamente bajo y una inercia química extrema, y no reacciona ni en condiciones criogénicas extremas ni en presencia de metales muy reactivos.
El helio es un gas noble con la capa electrónica cerrada y una química extraordinariamente estable; prácticamente no forma ningún compuesto neutro estable, por lo que su valor industrial y civil proviene casi por completo de las propiedades físicas del propio gas elemental: baja densidad, bajo punto de ebullición e inercia química. Las únicas especies de helio conocidas aparecen en condiciones de laboratorio extremas, criogénicas, de alta presión o de aislamiento en matriz, como moléculas hipotéticas del tipo difluoruro de helio y clatratos; son inestables a temperatura y presión ordinarias y no tienen ninguna utilidad práctica. Lo que el mercado llama «compuestos de helio» suele referirse a mezclas de gases que contienen helio o a productos rellenos de helio, y no a compuestos químicos en sentido estricto.