El californio es uno de los pocos elementos transuránicos con usos industriales genuinos y dedicados; su isótopo estrella es el californio-252. Presenta la propiedad inusual de fisión espontánea: cada microgramo de californio-252 libera millones de neutrones por segundo, y al fabricarse como una fuente de neutrones compacta no ocupa más que un grano de arroz mientras proporciona un haz de neutrones fuerte y estable. Tales fuentes se utilizan ampliamente en la industria nuclear y en la instrumentación. En el registro de pozos petrolíferos, se baja una fuente de californio-252 al pozo, y se usa el análisis por activación neutrónica para determinar la porosidad de la formación y el contenido de petróleo y agua; los reactores nucleares y las plantas de combustible la emplean como fuente neutrónica de arranque y para la calibración de instrumentos. En medicina, la braquiterapia neutrónica con californio-252 se utiliza para tratar ciertos tumores cerebrales y de cabeza y cuello inoperables. También se emplea en radiografía neutrónica, detección de explosivos y análisis por activación de materiales. Debido a que la producción mundial anual solo está a escala de gramos, las fuentes neutrónicas de californio-252 son extremadamente caras y se usan solo donde realmente se necesita una fuente neutrónica portátil y potente.
Los compuestos del californio, como el tricloruro de californio (CfCl3) y el dióxido de californio (CfO2), se obtienen solo mediante separación a escala traza a partir de un pequeño número de blancos irradiados en reactores de alto flujo, donde se emplean para preparar blancos de californio metálico y fuentes de neutrones. La «fuente comercial de californio-252» no es en realidad más que una lámina ultrafina de un compuesto de californio sellada en una pequeña cápsula metálica; no existe ninguna otra forma de compuesto de consumo.
