Californium ist eines der wenigen transuranischen Elemente mit echten, zweckgebundenen industriellen Verwendungen; sein Starisotop ist Californium-252. Es zeigt die ungewöhnliche Eigenschaft der Spontanspaltung: Jedes Mikrogramm Californium-252 setzt pro Sekunde Millionen von Neutronen frei, und wenn es zu einer kompakten Neutronenquelle verarbeitet wird, nimmt es nicht mehr Raum als ein Reiskorn ein und liefert dabei einen starken, stabilen Neutronenstrahl. Solche Quellen finden breite Verwendung in der Nuklearindustrie und in der Messtechnik. Bei der Bohrlochmessung von Ölbohrungen wird eine Californium-252-Quelle in das Bohrloch abgesenkt, und mit Neutronenaktivierungsanalyse werden Porosität des Gebirges sowie Öl- und Wassergehalt bestimmt; Kernreaktoren und Brennstoffanlagen verwenden es als Start-Neutronenquelle und zur Instrumentenkalibrierung. In der Medizin wird die Neutronen-Brachytherapie mit Californium-252 zur Behandlung bestimmter nichtoperabler Hirn- sowie Kopf-Hals-Tumoren eingesetzt. Es wird zudem in der Neutronenradiographie, der Sprengstoffdetektion und der Aktivierungsanalyse von Materialien verwendet. Da die weltweite Jahresproduktion nur im Grammbereich liegt, sind Californium-252-Neutronenquellen äußerst teuer und werden nur dort eingesetzt, wo eine tragbare, starke Neutronenquelle wirklich benötigt wird.
Californiumverbindungen wie Californiumtrichlorid (CfCl3) und Californiumdioxid (CfO2) werden nur durch Trennung im Spurenmaßstab aus einer kleinen Zahl von in Hochflussreaktoren bestrahlten Targets gewonnen, wo sie zur Herstellung von Californium-Metalltargets und Neutronenquellen verwendet werden. Die kommerzielle „Californium-252-Quelle“ ist in Wirklichkeit nichts weiter als ein ultradünnes Stück einer Californiumverbindung, das in einer kleinen Metallkapsel eingeschlossen ist; eine andere Verbraucher-Verbindungsform existiert nicht.
